Figura 1.
Il Modello TDI di Collaborazione Online
Stephen M. Maurer è nella Goldman School of Public Policy, Università di California, Berkeley, California, Stati Uniti d'America. Arti Rai è nella School of Law, Duke University, Durham, North Carolina, Stati Uniti d'America. Andrej Sali è nei Dipartimenti di Scienze Biofarmaceutiche e Chimica Farmaceutica e nel California Institute for Quantitative Biomedical Research, Università of California, San Francisco, California, Stati Uniti d'America.
Traduttore: Luca Brivio <lucab83@infinito.it>
Interessi in competizione: Gli autori hanno dichiarato di non avere interessi in competizione.
Pubblicato il: 28 dicembre 2004
DOI: 10.1371/journal.pmed.0010056
Copyright: © 2004 Maurer et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'utilizzo senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione su ogni supporto, fatto salvo che l'opera originale sia correttamente citata.
Abbreviazioni: R&D, research and
development [ricerca e sviluppo]; TDI, Tropical Diseases Initiative
Citazione: Maurer SM, Rai A, Sali A (2004) Finding Cures for Tropical Diseases: Is Open Source an Answer? PLoS Med 1(3): e56.
*A cui andrebbe indirizzata la corrispondenza. E-mail: maurer@econ.berkeley.edu
Soltanto l'1% circa dei nuovi farmaci che vengono sviluppati sono per la cura di malattie tropicali, come la malattia del sonno africana, la febbre di Dengue e le leishmaniosi [1]. Mentre gli incentivi ai brevetti e le case farmaceutiche commerciali hanno fatto delle cure sanitarie occidentali l'invidia del mondo, il modello commerciale funziona solo se le compagnie possono vendere abbastanza prodotti coperti da brevetto per coprire i loro costi di ricerca e sviluppo (R&D). Il modello fallisce nel mondo in via di sviluppo, dove pochi pazienti possono permettersi di pagare i prezzi di farmaci brevettati.
È facile, nonché corretto, dire che i governi occidentali potrebbero risolvere questo problema pagando le istituzioni esistenti perché concentrino i loro sforzi sulle cure per le malattie tropicali. Ma purtroppo, non sembra esservi abbastanza volontà politica perché questo avvenga. In ogni caso, le sovvenzioni e gli incentivi ai brevetti non sono mai pianificati con lo sguardo alle malattie tropicali.
Per aggirare il problema sono stati suggeriti due principali tipi di proposte. Il primo è di chiedere a sponsor—governi e fondazioni—di agevolare aquisti ad un prezzo garantito da parte dei Paesi in via di sviluppo [2,3,4]. Il primo coinvolge le fondazioni nella creazione di imprese venture-capital non-profit (“Virtual Pharma”), che ricerchino candidati promettenti per farmaci e quindi spingano lo sviluppo dei farmaci attraverso contatti con partner aziendali. In questo articolo, discutiamo le limitazioni di questi due approcci e suggeriamo un terzo approccio, “open source”, allo sviluppo dei farmaci, chiamato Tropical Diseases Initiative (TDI). Immaginiamo la TDI come uno sforzo decentralizzato, basato sul Web, a livello di comunità in cui scienziati di laboratori, università, istituti ed aziende possano lavorare insieme per una causa comune (si veda www.tropicaldisease.org).
L'idea che sottende alla richiesta di sponsor per agevolare per i Paesi in via di sviluppo acquisti ad un prezzo garantito è che ciò sosterrà i prezzi dei farmaci e ripristinerà gli incentivi per lo sviluppo di nuovi farmaci [2,3,4]. In altre parole, è un modo di rimediare al problema dei brevetti. Tuttavia, i sussidii di agevolazione hanno un importante punto debole: è quasi impossibile determinare correttamente quanto grande il sussidio debba essere. Per principio, la soluzione più efficace per i costi è di stanziare un sussidio che copre precisamente i costi di R&D attesi. Ma dunque quanto grande? I costi di R&D sono assai scarsamente noti, con le stime pubblicate che riportano margini di incertezza che eccedono i 100 milioni di dollari - fino a 500 milioni per farmaco. Se si stanzia un sussidio troppo basso, le società non possono coprire i loro costi di R&D, e nulla accadrà. Stanziando un sussidio troppo alto si mandano alle stelle i costi per lo sponsor. Ad oggi, nessuno sponsor ha tentato di mettere in atto proposte di questo tipo.
Nell'approccio delle “Virtual Pharma”, i governi e gli enti benefici finanziano organizzazioni che identificano ed aiutano a supportare la più promettente ricerca privata ed accademica. Esempi di "Virtual Pharma" includono l'Institute for One World Health (www.iowh.org), una compagnia farmaceutica not-for-profit finanziata principalmente attraverso fonti private e tramite la Gates Foundation, e la Drugs for Neglected Diseases Initiative (www.dndi.org), un'organizzazione not-for-profit del pubblico settore ideata per mobilitare risorse per R&D sui nuovi farmaci per le malattie dimenticate.
Le Virtual Pharma hanno indubbiamente iniziato a dare frutti, e sono responsabili della maggior parte delle terapie candidate per le malattie tropicali attualmente in fase di sviluppo. Ad esempio, la Drugs for Neglected Diseases Initiative ha un portfolio di nove progetti sparsi lungo la pipeline di sviluppo di farmaci per la terapia della leishmaniosi, della malattia del sonno, della malattia di Chagas, e della malaria [6]. Ma le Virtual Pharma si trovano di fronte a tre importanti problemi. Il primo è simile al problema cui si ritrovano di fronte le proposte di sussidio: indovinare i costi di R&D del settore privato. È necessario comprendere qual è il costo di un prodotto per poter spuntare il miglior prezzo possibile—e sbagliare la stima è verosimilmente costoso. Il secondo è che le pipeline di sviluppo delle Virtual Pharma rimarranno a secco senza una maggiore ricerca a monte. La ricerca è stata particolarmente debole nello sfruttare indizii provenienti dal genoma [7]. In terzo luogo, la ricerca sulle malattie tropicali è gravemente sottofinanziata. Per questo motivo, le Virtual Pharma non possono avere successo senza un rigido contenimento dei costi.
Noi crediamo che un nuovo consorzio a livello di comunità, la Tropical Disease Initiative, possa aiutare a risolvere tali problemi. Il suo successo aiuterebbe a mantenere piena la pipeline di R&D delle Virtual Pharma. Oltre a ciò, utilizzerebbe licenze di tipo open-source per mantenere le sue scoperte liberamente accessibili ai ricercatori e—eventualmente—ai produttori. Come spiegheremo sotto, licenze open-source ben progettate sono la chiave per contenere i costi di R&D delle Virtual Pharma.
Laddove ci aspettiamo che la scelta finale della licenza sia fatta dai membri del TDI, il principio guida dovrebbe essere di selezionare, quale che sia, la licenza che lasci derivare ai pazienti dei Paesi in via di sviluppo il maggior beneficio dal lavoro della TDI. Nel Riquadro 1 sono mostrate delle possibili scelte.
Ad oggi, i metodi open-source hanno sono progrediti poco al di là del software [8]. Tuttavia, l'informatica e la biologia computazionale stanno convergendo. Nello stesso modo in cui i programmatori trovano bug e scrivono patch, i biologi cercano proteine (“targets”) e selezionano composti chimici (“candidati per nuovi farmaci”) che si legano loro e ne influenzano il comportamento in modi opportuni. In entrambi i casi, la ricerca consiste nel trovare e correggere problemi minuscoli nascosti in un oceano di codice.
A che cosa somiglierebbe la drug discovery open-source? Così com'è per le attuali collaborazioni per il software, proponiamo un sito Web dove dei volontarii utilizzino una varietà di programmi, database, ed hardware per la computazione (Figura 1). Le singole pagine ospiterebbero progetti come la ricerca di nuove proteine target, la scoperta di composti chimici che attacchino target noti, e l'invio di dati provenienti da esperimenti chimici e biologici collegati. I volontarii potrebbero utilizzare chat e forum per annunciare scoperte e discutere le direzioni future di ricerca. Con il tempo, i volontarii più impegnati ed esperti diverrebbero dei leader.
Dieci anni fa, la TDI non sarebbe stata attuabile. La differenza, oggi, è la dimensione e la varietà largamente maggiore di database chimici, biologici e medici; il nuovo software; e calcolatori più potenti. I ricercatori possono ora identificare proteine target promettenti ed un piccolo insieme di composti chimici, ivi compresi buoni composti lead, utilizzando la sola computazione. Ad esempio, una proteina di SARS simile alle mRNA cap-1 metiltransferasi—una classe di proteine di cui sono disponibili inibitori—è stata recentemente identificata esaminando le proteine codificate dal genoma di SARS contro proteine di struttura nota [9]. Tale scoperta fornisce un nuovo importante target per una futura validazione sperimentale ed ottimizzazione iterativa di lead. Più in generale, progetti esistenti come laSan Francisco's Tropical Disease Research Unit all'Università di California a San Francisco (San Francisco, California, Stati Uniti) mostra che anche risorse informatiche, chimiche e biologiche relativamente modeste possono scaturire composti idonei per test clinici [10]. Aumenti nella potenza di calcolo e strumenti computazionali migliorati renderanno nel futuro tali metodi ancor più potenti.
Proprio come fanno oggi, le Virtual Pharma sceglierebbero i migliori candidati. La differenza è che i farmaci open-source non potrebbero essere brevettati nei Paesi in via di sviluppo. Questo non distoglierebbe le Virtual Pharma dallo sviluppo di scoperte prometenti. (S. Nwaka, V. Hale, comunicazioni personali). Cosa importante, la TDI sarebbe una grande spinta per gli sforzi delle Virtual Pharma, poiché aiuterebbe a contenere i costi della scoperta, dello sviluppo e della produzione di farmaci.
La TDI conterrebbe i costi in tre importanti modi. In primo luogo, la TDI chiederebbe ai voluntarii di donare il loro tempo (e qualunque scoperta brevettabile) alla collaborazione. Anziché incentivi finanziarii, la TDI offrirebbe ai volontarii ricompense non economiche, come soddisfazione ideologica, l'acquisizione di nuove capacità, accrescimento della reputazione professionale, e la possibilità di referenziare le proprie capacità presso potenziali datori di lavoro. Le collaborazioni per il software hanno dimostrato che tali incentivi sono un modo valido per attrarre e motivare i programmatori [11]. Simili incentivi dovrebbero allo stesso modo funzionare bene per biologi, chimici ed altri scienziati.
Inoltre, abbiamo già fatto notare che le proposte esistenti hanno difficoltà nel contenimento dei costi. La causa che sta alla base sono i brevetti. Normalmente, la società fa affidamento sulla competizione per tener bassi i prezzi. I brevetti—per come sono intesi—cortocircuitano la competizione dando a chi li possiede il diritto legale di impedire che altri utilizzino (o anche sviluppino) la loro invenzione. La TDI, per contro, ripristinerebbe la competizion rendendo disponibili i candidati per nuovi farmaci a chiunque li volesse sviluppare. Ci aspettiamo che gli sponsor sfruttino questo vantaggio firmando contratti di sviluppo con qualunque società faccia l'offerta più bassa. Tale appaltamento competitivo è un potente mezzo per contenere i costi, ed è anche un buon modo di sviluppare farmaci. Virtual Pharma ha una grossa esperienza di supervisione di contratti di ricerca.
Infine, l'assenza di brevetti continuerebbe a tener bassi i prezzi una volta che i farmaci avessero raggiunto il mercato. L'industria dei farmaci generici mostra che cosa accade una volta che i produttori di farmaci abbiano la possibilità di competere. Spesso i farmaci statunitensi cadono a circa un terzo del loro prezzo originale quando il brevetto scade [12].
Le università e le aziende lascerebbero davvero le loro persone operare come volontarii? Non insisterebbero sui diritti di proprietà intellettuale? La risposta pratica è che manager assennati non si preoccupano dei diritti di proprietà intellettuale, a meno che si aspettino di ottenerne un profitto. Questo spiega perché sofisticati uffici universitarii di brevettazione si preoccupano raramente di interferire con progetti di software open-source che non siano valutabili in termini commerciali [13]. La medesima logica si applicherebbe alla drug discovery open-source. Ci auspicheremmo che le società nel campo delle scienze naturali facessero un simile calcolo. Ma consentire ai dipendenti di partecipare è solo l'inizio. Pensiamo che le università e le società doneranno anche i dati, gli strumenti di ricerca ed altre risorse richieste per rendere la TDI ancora più forte. Il motivo, ancora una volta, è che hanno poco da perdere. Il valore della proprietà intellettuale dipende quasi interamente dalle malattie statunitensi ed europee. Per questo motivo, costa molto poco scambiare le loro informazioni con i ricercatori sulle malattie tropicali. Di fatto, le società farmaceutiche fanno già questo [14]. La principale sfida della TDI sarà di mostrare ai donatori che un progetto open-source può trattenere i propri membri dal distrarre nuovamente le informazioni donate verso le malattie commercialmente remunerative che colpiscono i pazienti nell'Occidente.
Vi sono infine dei precedenti di società private che svilupparono farmaci senza brevetto. Durante gli anni '50, March of Dimes (vd. www.marchofdimes.com) sviluppò vaccini per la polio senza affatto alcun brevetto [15]. Firmò quindi contratti di acquisto garantito con qualcunque produttore di farmaci desiderasse sviluppare metodi di produzione su scala commerciale. L'incentivo può non essere convenzionale, ma funzionò. E perché non avrebbe dovuto? I contratti furono ben recepiti come business: i profitti per i contratti potrebbero essere ridotti in confronto ai profitti sui farmaci brevettati, ma lo è anche il rischio. Cinquant'anni più tardi, la ricerca di contratti è ancora recepita. Società di farmaci generici, produttori di farmaci del mondo in via di sviluppo, organizzazioni di ricerca di contratti e ditte biotech hanno tutti dichiarato che considererebbero l'opportunità di contratti per lo sviluppo di candidati open-source per farmaci. (M. Spino, S. Sharma, F. Hijek, e D. Francis, comunicazioni personali).
Abbiamo finora descritto un'operazione da pochi soldi che esiste principalmente nel Web. Eccettuato il tempo di elaborazione, i budget sarebbero più o meno gli stessi delle collaborazioni che esistono per il software. L'elaborazione sarebbe costosa ma gestibile. I biologi odierni vanno abitualmente alla ricerca di risorse fornite dalle macchine delle università o prendono in presto tempo macchina sui pc casalinghi [16, 17]. Questo approccio Web-centrico sarebbe un buon inizio, ma non una soluzione completa. La biologia computazionale funziona meglio quando può interagire con la chimica e biologia sperimentale. Cionondimeno, un approccio computazionale low-budget è probabilmente sufficiente per generare nuova scienza, suggerire idee per successivi esperimenti e rendere disponibili nuovi candidati per farmaci sotto licenze progettate per procurare il massimo beneficio al mondo in via di sviluppo.
Nella pratica uno sforzo di drug discovery open-source comprende verosimilmente esperimenti modesti. Molti scienziati accademici controllano risorse discrezionali ed, in alcuni casi, sovvenzioni per le malattie tropicali. In più, la buona scienza genera il suo stesso finanziamento. Ci aspettiamo che gli sperimentatori trasformino le pagine Web di collaborazione in grandi proposte.
Detto questo, i volontarii della TDI saranno quanto più produttivi se degli sponsor li appoggeranno. Le fondazioni potrebbero supportare la drug discovery open-source facendo di esperimenti di chimica in soluzione e di biologia una priorità. Anche le aziende potrebbero aiutare donando fondi, tempo di laboratorio o risultati non precedentemente pubblicati. Un'opzione a basso costo ed alto valore per aziende che hanno già tentato una particolare direzione di ricerca sarebe quella di avvertire la TDI se la collaborazione è intenta ad investigare su un noto punto morto. (R. Altman, comunicazione personale)
La drug discovery open-source è attuabile—cioè, nessuna barriera scientifica o economica nota le sbarra la strada. Ma quali sono i rischi? L'esperienza con le collaborazioni per il software with software collaborations evidenzia le principali sfide sociali ed economiche. Anzitutto, il progetto dovrebbe trovare e motivare dei volontarii. In basi alle esistenti collaborazioni per il software, stimiamo una “massa critica” minima necessaria di qualche dozzina di membri attivi. In secondo luogo, per accrescere le possibilità di successo saranno necessarii modesti esperimenti di chimica e di biologia. Risorse di varie centinaia di migliaia di dollari all'anno—prevalentemente in forma di donazioni solide di database, accesso a laboratorii, e tempo di elaborazione—renderebbe la drug discovery open-source molto più potente. In base alla maggior parte degli standard, tali rischi sono effettivi ma accettabili.
Le più grandi incertezze sono scientificche. Può uno sforzo volontario basato sulla biologia computazionale e su modesti esperimenti produrre i candidati di altà qualità per farmaci che Virtual Pharma necessita? Un programma di successo deve (1) dare un contributo significativo verso la produzione degli indizii sul genoma di cui necessita la ricerca sulle malattie tropicali per fare dei progressi, e (2) rendere disponibili utili candidati per farmaci per lo sviluppo e la produzione sotto licenze open-source. La drug discovery open-source sembra attuabile. Il solo modo di accertarsene è fare l'esperimento—e ti invitiamo ad unirti a noi.
Per sapere di più sulla TDI o per partecipare, vai su http://www.tropicaldisease.org
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Licenze che consentano alle società commerciali di ottenere e di sfruttare brevetti fuori dal mondo in via di sviluppo. Esse permetterebbero a Virtual Pharma di allargare i propri fondi per R&D lasciando che aziende partner vendano prodotti brevettati ad ecoturisti, governi, ed altri consumatori che vivono nel mondo industrializzato.